05.06.2017

Более 20 лет исследователи и производители контактных линз работали над развитием материалов, в которых силикон совмещался бы с гидрогелевыми мономерами, образуя сополимер, удобный для применения в контактной коррекции. В результате этих совместных усилий науки и индустрии пациенты могут не только дольше носить линзы в течение дня, но даже не снимать их на ночь без риска гипоксических осложнений, характерных для традиционных гидрогелевых линз. Повышенный доступ кислорода к поверхности роговицы сделал контактную коррекцию более безопасным лечебным средством, особенно для тех пользователей, которым необходимы линзы большей оптической силы, а следовательно, и большей толщины.

Исследования, проведенные в 15 странах, показывают, что на силиконгидрогелевые линзы сейчас приходится более 90% подборов мягких контактных линз, за исключением России (78%) и, как ни странно, США (48%). Тем не менее, и в Штатах это число с 2003 г. увеличилось примерно в 8 раз! В прошлом году журнал Review of Optometry опубликовал статью «Новые материалы: прогресс в успешном ношении», в которой профессор Брайен Холден рассуждает о роли популярной продукции в развитии контактной коррекции зрения, о достижениях и проблемах, связанных с применением силиконгидрогеля.
Все доступные на сегодняшний день линзы этого типа сделаны на силиконовой основе, но с добавлением разных мономеров. Гидрогелевый компонент линз отвечает за влагосодержание и свободное перемещение ионов. Силикон обеспечивает высокую кислородопроницаемость, но, к сожалению, придает материалу линзы повышенную гидрофобность. В результате поверхность линзы плохо смачивается, что ведёт к нарушению стабильности слезной пленки и накоплению отложений. Для устранения этих недостатков производители использовали ряд разных стратегий – обработку поверхности, использование интегрированных в состав линз специальных увлажняющих веществ, создание некой поверхности раздела между линзой и слезной пленкой.
Из-за разной комбинации этих компонентов кислородопроницаемость, влагосодержание и жесткость материала в разных линзах варьируется.

Кислород: чем больше, тем лучше
Потенциально любая контактная линза является препятствием для нормального контакта поверхности роговицы с воздухом, что вызывает риск острой и хронической гипоксии, вызванной ношением линз.
Хроническая гипоксия, особенно среди пациентов, использующих расширенный режим ношения, связана с роговичным синдромом, который характеризуется дисфункцией эндотелия, приводящей к нарушению гидратации и к непереносимости контактных линз. Линзы, которые не позволяют достаточному количеству кислорода достигать роговицы, ослабляют ее и оказывают большее отрицательное воздействие по сравнению с линзами, обеспечивающими высокую кислородопроницаемость.
Но в чем же на самом деле состоит проблема доступа воздуха к роговице? В продолжение многих лет исследователи предлагали различные физиологические и клинические показатели для точного определения этой характеристики. Так, кислородопроницаемость (Dk) позволяет оценить способность материалов поглощать и пропускать кислород и не зависит от толщины линзы. Если Dk материала известен, точное значение кислородопропускаемости (Dk/t) всех линз, сделанных из него, может быть вычислено только для определенного участка линзы (от центра до края), и на основе этих данных затем определяется средняя величина.
Проф. Б.Холден полагает, что выяснить значение Dk/t на разных участках важнее для оценки линз, чем, скажем, значение Dk/t только в центре линзы. Отек роговицы, вызванный ношением мягких контактных линз, варьируется в зависимости от толщины линзы на данном участке. Несмотря на высокий показатель Dk/t в центре, линзы, которые утолщаются к периферии или в средней зоне, могут вызвать локальный гипоксический эффект. Высокая кислородопропускаемость – важный бонус для тех пациентов, которым необходимы линзы с большой оптической силой (а следовательно, и толщиной).
По мнению проф. Б.Холдена, на сегодняшний день можно считать доказанным, что длительное ношение стандартных мягких контактных линз связано с постоянным отрицательным воздействием на состояние глаз и тяжелыми последствиями. Например, исследования, проведенные в Гетеборге, показали, что использование таких линз в продолжение 5 лет в режиме расширенного ношения привело к существенному утончению эпителия и стромы роговицы, хронической гипоксии, появлению большого количества микроцист и существенно более выраженному отеку роговицы в течение дня, чем на глазу, свободном от линзы. Обнаружилась также высокая степень эндотелиального полимегатизма, покраснение лимба и неоваскуляризация. Отрицательные симптомы в эпителии сохранялись на протяжении месяца после снятия линзы. Изменения в строме и эндотелии оказались еще более устойчивыми: чтобы избавиться от этих симптомов, понадобилось как минимум полгода. В ходе исследования выяснилось, что эти эффекты связаны с гипоксией.
Длительные исследования показали, что отрицательное воздействие силиконгидрогелевых линз куда менее выражено и устойчиво, и симптомы гипоксии значительно сократились по сравнению с привычными для режима расширенного ношения. В частности, выяснилось, что даже через 9 месяцев непрерывного ношения линз месячной плановой замены подобных симптомов практически не наблюдалось.
Для пациента ключевой бонус, связанный с избавлением от гипоксии, – существенное ослабление лимбального покраснения и корнеальной васкуляризации по сравнению с прежними линзами. Неприятная картина глаза, испещренного наполненными кровью сосудами, исчезает.

Инфекции и воспаление
Силиконгидрогелевые линзы обладают большей кислородопроницаемостью, чем традиционные гидрогелевые, но гипоксия – далеко не единственная проблема для пользователей мягкими контактными линзами. Необходимо также свести к минимуму риск инфекций и воспаления, вызванных ношением контактных линз. Как показали исследования, проведенные на большом материале и опубликованные в 2005 г. в журнале Ophthalmology, ношение силиконгидрогелей в течение 30 дней подряд не связано с риском бактериального кератита. И все же для всех мягких контактных линз с расширенным режимом ношения риск инфекции в 4–7 раз (в зависимости от линзы) выше, чем для однодневных мягких контактных линз. Кроме того, независимо от типа линз, всегда есть группы повышенного риска – курильщики и пользователи, не уделяющие должного внимания уходу за своими линзами.
Проф. Б.Холден ссылается на клинические испытания силиконгидрогелевых линз, проведенные в Австралии. Они показали, что избавление от гипоксии не означает полного избавления от вызванных ношением линз воспалительных процессов, таких, например, как острый синдром красного глаза или периферические язвы роговицы. Для борьбы с воспалением необходимы стратегии, направленные на то, чтобы предотвратить развитие патогенной микрофлоры на поверхности глаз. Это может быть включение в материал линзы или нанесение на ее поверхность антибактериальных составов, или улучшение обмена в слезной пленке.
Хотя при ночном ношении риск инфекции особенно велик, пользователи могут снизить его, тщательно соблюдая правила по уходу и очистке линз. В случае появления любых отрицательных симптомов необходимо снять линзы и обратиться к врачу.
Гигиена особенно важна для борьбы с инфекцией. Нельзя становиться чересчур беспечными при ношении силиконгидрогелевых мягких контактных линз. Несмотря на существенные бонусы, связанные с ношением этих линз, пользователи должны самостоятельно принимать меры по защите от инфекций. Если они не обрабатывают свои руки перед тем как взять линзы, если они используют водопроводную воду для хранения и ополаскивания линз, если они не заменяют ежемесячно свой кейс для хранения линз, они почти наверняка получат проблемы, никак не связанные с кислородопроницаемостью… Пользователям, предпочитающим не снимать линзы на ночь, создатель силиконгидрогеля рекомендует все-таки не спать в линзах в случае болезни или малейшего дискомфорта: этим можно снизить риск инфекции. Даже если во время купания вы надеваете водозащитные очки, вскоре после этого необходимо тщательно очистить и продезинфицировать линзы. Эти рекомендации особенно важны для туристов, отдыхающих и всех, кто пользуется контактными линзами во время поездок.

Гидрофильность и отложения
Кроме поддержки нормального метаболизма роговицы, контактные линзы в идеале не должны отрицательно влиять на целостность и стабильность слезной пленки. Этот фактор важен не только для комфортного ношения: слеза помогает избавляться от соринок и накопления между линзой и поверхностью глаза побочных продуктов обмена веществ, таким образом снижая риск инфекций и воспаления. Следует учесть, что во время ношения контактных линз (особенно ночью) в слезной пленке происходят изменения, которые могут ослабить защитные функции глаз.
В этом плане нет существенных различий между силиконгидрогелевыми мягкими контактными линзами и другими типами линз. В целом, ношение линз приводит к повышенному испарению слезы, утончению и разрушению слезной пленки (если, конечно, речь не идет о новейших линзах с повышенной биосовместимостью).
При длительном ношении силиконгидрогелевых мягких контактных линз количество отложений на внутренней и внешней поверхности линз невелико независимо от режима ношения – недельного или месячного. Характерен низкий уровень протеиновых отложений, однако липидных отложений больше, чем при использовании традиционных гидрогелей.
У некоторых пользователей силиконгидрогелевыми мягкими контактными линзами через несколько дней ношения скапливается достаточно отложений, чтобы мешать нормальному зрению. Эти липидные отложения в виде мутной дымки и шариков легко удаляются с помощью растворов для очистки. Обычно это связано с перенашиванием или использованием некоторых новых мягких контактных линз с включением в состав линзы увлажняющих агентов.

Уход за линзами: несовместимость с растворами
Поскольку число пользователей силиконгидрогелевыми мягкими контактными линзами значительно возросло, появились сообщения о случаях прокрашивания роговицы при особых комбинациях линз и многоцелевых растворов. Эти симптомы проявляются в виде пятен, разбросанных по всей поверхности роговицы или образующих кольцо на ее периферии.
Обычно это связано с использованием многоцелевых растворов, содержащих полигексаметилен бигуанид. Указанные симптомы встречаются гораздо реже у пациентов, пользующихся пероксидными растворами. Однако причина не только в консерванте. Судя по некоторым сообщениям, очевидно, что растворы с одним и тем же активным компонентом по-разному взаимодействуют с разными типами силиконгидрогелевых линз. А значит, другие компоненты раствора (сурфактанты, любриканты и буферная система) играют главную роль в появлении отрицательных симптомов.
Пользователю в этом случае необходимо прекратить ношение линз, пока все симптомы не исчезнут. Необходимо помнить, что если пользователь переходит с гидрогелевых мягких контактных линз на силиконгидрогелевые или с одних силиконгидрогелевых на другие, не меняя привычные средства ухода за линзами, все необычные симптомы, скорее всего, связаны именно с несовместимостью новых линз и старого раствора. Некоторые производители уже отреагировали на это и стали выпускать новые растворы, специально предназначенные для ухода за силиконгидрогелевыми линзами.

Комфорт
Дискомфорт и сухость – главные препятствия на пути к созданию подлинно биосовместимой контактной линзы. Но этиология этих симптомов сложна, и совсем не просто соблюсти баланс между высокой гидрофильностью линз, борьбой за комфорт и против отложений.
Силиконгидрогелевые материалы, используемые в линзах для расширенного и длительного ношения, на сегодняшний день достаточно гидрофильны и сравнительно слабо подвержены отложениям. Пользователи сообщают даже о лучшем комфорте в конце дня по сравнению с комфортом после пробуждения: они испытывают к вечеру не больший дискомфорт, чем при отсутствии линз. Они также испытывают больший комфорт в этих линзах при таких внешних обстоятельствах, как работа в жарком помещении или авиаперелет. И все же это не линзы первого выбора для всех нестандартных ситуаций – например, они не подходят пациентам, страдающим от кератоконуса.
В состав других силиконгидрогелевых линз включены гидрофильные компоненты, обеспечивающие увлажнение глаз. У эти линз более короткий период ношения – от одного дня до недели. Эти различные подходы к повышению комфорта высвечивают всю разницу между более надежной нейтральной поверхностью и более активной увлажненной. В долгосрочной перспективе все достоинства и недостатки обоих подходов станут ясны лишь с появлением все большего числа технологий обработки поверхности, направленных на достижение баланса между комфортом и надежным, длительным пользованием.
Комфорт особенно важен для пользователей, предпочитающих непрерывное месячное ношение. Помочь найти оптимальный вариант коррекции могут пробные подборы. Если у пациента возникли трудности с одной силиконгидрогелевой линзой, можно подобрать ему другую. Оптимальным считается такой подбор, при котором достигнуты максимальная центрация линзы и комфорт. Линзы из жестких материалов вроде лотрафилкона должны подбираться особенно тщательно, наличие даже мельчайшего брака недопустимо. Любой механический дефект края линзы вызовет серьезный дискомфорт, к которому пользователи не смогут адаптироваться со временем.

Дизайн края
У разных силиконгидрогелевых мягких контактных линз, доступных на сегодняшний день, может отличаться дизайн края. На рынке представлен ряд разных дизайнов – закругленный, рельефный, заостренный. Некоторые типы края, например, с более острой формой, оказывают большее механическое воздействие на роговицу, чем другие. В результате возникает дискомфорт, а в крайних случаях – механические повреждения или прокрашивание роговицы.
Такие отрицательные эффекты механического воздействия, как бессмиптомные вмятины и повреждения, прокрашивание роговицы и даже папиллярный конъюнктивит, не раз становились предметом специальных исследований. Сравнительно недавно скандинавскими медиками Томом Лофстром и Алланом Крузом были обнаружены конъюнктивальные эпителиальные складки (conjunctival epithelial flaps), появление которых связано с силиконгидрогелевыми линзами, как однодневными, так и для расширенного режима ношения. Хотя нечто подобное наблюдалось и раньше у пользователей жестких газопроницаемых контактных линз, разница в модуле упругости и дизайне края определяет своеобразие повреждений роговицы. Конъюнктивальные лоскуты не связаны с какими-либо симптомами, и их появление не означает, что нужно менять линзы или режим ношения.
Но вот папиллярный конъюнктивит, связанный с использованием силиконгидрогелевых мягких контактных линз, – серьезное осложнение, способное привести к долговременной или постоянной непереносимости контактных линз. Возможно, оно возникает вследствие комбинации ряда факторов – дизайна края, модуля упругости, характеристик поверхности и материала линзы. Пользователям, столкнувшимся с этой проблемой, необходимо прервать ношение линз до исчезновения всех симптомов. Можно попробовать линзы из другого силиконгидрогелевого материала, но при повторном развитии заболевания проф. Б.Холден советует все же перейти на обычные гидрогелевые линзы в режиме ежедневной или частой замены.
Очевидно, что силиконгидрогели не стали панацеей – некоторые недостатки этого революционного материала в отдельных случаях выходят на передний план и способны перечеркнуть для пользователя все бонусы, связанные с высокой кислородопроницаемостью. И все же проф. Б.Холден считает, что силиконгидрогелевые мягкие контактные линзы стали значительным прорывом в контактной коррекции зрения, поскольку именно они позволили справиться с хронической гипоксией – важнейшим препятствием для здорового длительного ношения.

Как известно, роль кислорода в контактной коррекции – основная тема работ другого признанного авторитета, профессора Ноэля Бреннана. Однако автор теории кислородного потока постоянно подчеркивает, что способность линзы пропускать кислород является важным, но далеко не единственным фактором здорового ношения. В статье «Оценка корнеальной оксигенации во время ношения контактных линз», опубликованной недавно в журнале Contact Lens Spectrum, Филипп Морган и Ноэль Бреннан выделяют пять критериев успеха на рынке контактной коррекции:
• поддержка физиологии роговицы в нормальном состоянии;
• хорошее качество зрения;
• комфортное ношение;
• легкость в обращении;
• доступность для пациентов.
Соответствие линз физиологии роговицы давно признано в научной литературе ключевым критерием безопасности ношения. Различные отрицательные явления, не позволяющие достичь искомой гармонии, вызваны либо механическим воздействием линзы на поверхность роговицы, либо гипоксией.
Кислородное насыщение роговицы во время ношения напрямую связано со способностью линзы пропускать воздух. Особенно важен свободный доступ кислорода к центральному и переднему сегментам роговицы. Периферийные зоны могут получить часть этого кислорода благодаря местной сосудистой системе, тогда как задние – посредством внутриглазной жидкости. Так или иначе, центральная зона роговицы должна получать кислород, а значит, пропускная способность – важная характеристика линзы.
В отличие от Б.Холдена авторы считают, что оценивать величину Dk/t следует именно по толщине центральной зоны линзы. Прагматическое обоснование связано с тем, что 6-миллиметровая центральная зона находится в пределах оптической зоны линзы, а это означает, что зная толщину в центре и другие параметры (такие, как оптическая сила и влагосодержание), можно рассчитать среднюю толщину всей центральной зоны. Клиническое обоснование: центральная зона представляет наибольший интерес, поскольку покрывает именно ту часть роговицы, которой больше всего необходим контакт с воздухом.

Гидрогель vs. силиконгидрогель
Для традиционных гидрогелевых материалов главным фактором, определяющим кислородопроницаемость, было влагосодержание. Первые гидрогелевые линзы были сделаны из полигидроксиэтилметакрилата (pHEMA) с очень низкой кислородопроницаемостью. Когда важность кислородного насыщения роговицы стала очевидной, производители приложили все усилия, чтобы повысить влагосодержание материалов путем добавления других мономеров. Добавление метакриловой кислоты позволило повысить влагосодержание от 38% до 50 и 60. Другой метод состоял в использовании винилпирролидона или других гидрофильных мономеров, что позволило преодолеть планку в 70%. Благодаря этому существенно повысилась и кислородопроницаемость.
Однако на практике для врачей и пациентов куда важнее кислородопропускаемость (Dk/t), напрямую зависящая от толщины линзы. Материалы же со сверхвысоким (свыше 70%) влагосодержанием редко бывают тонкими, поскольку, во-первых, такие линзы трудно производить, а во-вторых, тонкие линзы с высоким влагосодержанием вызывают прокрашивание роговицы в центральной части – механизм этого явления до сих пор не совсем понятен. Предполагается, что прокрашивание может быть связано с локальной дегидратацией эпителия роговицы.
У полимеров, используемых в традиционных гидрогелевых мягких контактных линз, способность пропускать кислород ограничена, поскольку она напрямую зависит от влагосодержания материала. Однако существует много полимеров, которые могут обеспечить движение кислорода к роговице и без участия воды. Полимеры, содержащие силоксановые группы, отличаются особенно высокой кислородопроницаемостью; они-то и были использованы для производства силиконгидрогелевых мягких контактных линз.
При оценке соотношения влагосодержания и Dk на примере шести известных силиконгидрогелевых мягких контактных линз, не выявлено даже подобия экспоненциальной зависимости, которую мы наблюдали у гидрогелей. Несмотря на то, что высокая кислородопроницаемость определенным образом связана с низким влагосодержанием (то есть с долей силикона в полимерной матрице), невозможно напрямую вывести один параметр из другого.

Нормы и реалии потребления кислорода
Жизненно важный вопрос: сколько кислорода должна получать роговица, чтобы ее физиология поддерживалась в норме? Исследователи дают разные ответы. Холден и Мерц вывели известную величину Dk/t=24,1, гарантирующую, что отек роговицы развиваться не будет. Но в то время оценка кислородопропускаемости еще не была скорректирована с учетом некоторых лабораторных погрешностей. Уточненное значение составляет Dk/t=21,8. Затем список критических значений пропускной способности пополнился: Dk/t=35 должна застраховать от гипоксии, периферийная Dk/t=125 – от лимбальной гиперемии. Все эти значения были выведены для открытого глаза (при дневном ношении).
Вопрос ночного ношения более сложен. Холден и Мерц обнаружили, что при Dk/t=87 (73 с учетом погрешности) отек роговицы составит не более 4% – практически как если бы линзы в закрытом глазу не было. Они также вывели компромиссную величину Dk/t=34, при которой незначительный ночной отек роговицы пройдет вскоре после пробуждения. Другие исследователи, руководствуясь разными критериями, называли цифру от 56 до 300.
В известной степени столь большой разброс вызван разными подходами. Однако, по мнению Ф.Моргана и Н.Бреннана, есть куда более уместное объяснение: разница в кислородном насыщении роговицы между глазами в линзах с Dk/t=56 и Dk/t=300… невероятно мала! В самом деле, взаимосвязь между реальным кислородным насыщением и Dk/t настолько слаба, что не так просто выразить одну величину через другую.
Альтернативные методы заключаются в измерении объема кислорода, поступающего к роговице (т.н. кислородный поток), и потребления кислорода – последний метод связан непосредственно с метаболизмом роговицы и потому предпочтительнее. Оба метода по сравнению с измерением Dk/t (чисто лабораторной величины, с точки зрения авторов) позволяют лучше оценить реальное физиологическое состояние роговицы.
Некоторые исследователи обнаружили следующую связь между Dk/t и кислородным насыщением роговицы: когда достигнут уровень примерно в 40–54 Dk/t, начинает проявляться несоответствие между уровнем Dk/t и фактически поступающим под линзу количеством кислорода – классический пример закона убывающей отдачи.
Эта взаимосвязь объясняет, почему описание кислородного насыщения роговицы в терминах Dk/t вполне соответствовало эре линз с низким значением Dk. Однако в случае линз с высокой кислородопроницаемостью прямой зависимости уже нет, и современные силиконгидрогелевые мягкие контактные линзы с разным Dk практически не отличаются в этом отношении.
Если взять разные значения Dk/t для силиконгидрогелей (как однодневок, так и линз расширенного режима ношения) и перевести их в единицы потребления кислорода, выяснится, что для сохранения нормальной физиологии роговицы глаза должны получать как минимум 90% от обычного (в отсутствие линз) количества кислорода. Это соответствует среднему минимальному значению Dk/t от 20 до 50 единиц для однодневок и линз длительного ношения соответственно.

Данные клинических исследований
Авторы приводят результаты специальных исследований, проведенных в 2004 г. с целью выяснить, с какими из силиконгидрогелевых мягких контактных линз связано появление гипоксических симптомов; в качестве достаточного признака рассматривалась лимбальная гиперемия как ранняя реакция на гипоксию. Покраснение лимба превысило норму только при дневном ношении линз Acuvue 2 (Vistakon) со сравнительно низкой периферийной Dk/t=9, тогда как при использовании более новых линз Acuvue Advance (Vistakon) или Focus Night&Day (CIBA Vision) отрицательных симптомов не наблюдалось. Таким образом, четырехкратная разница в периферийной Dk/t между последними двумя силиконгидрогелевыми мягкими контактными линзами (29 и 130) практически не имеет значения для предотвращения гипоксии – обе линзы действительно перешагнули барьер, о котором речь была выше.
Аналогичные исследования при длительном ношении показали, что покраснение лимба при ночном ношении Acuvue 2 больше, чем при ношении PureVision (Bausch & Lomb) с периферийной Dk/t=52. Не обнаружено существенной разницы между линзами PureVision и Focus Night&Day при 8-недельном ношении в расширенном режиме. Результаты этих исследований подтверждают, что после достижения порога примерно в 50 Dk/t разница между силиконгидрогелевыми линзами не играет роли в предотвращении гипоксии.

Кислород любой ценой?
Повышенная кислородопропускаемость (Dk/t) силиконгидрогелей не может сама по себе обеспечить желаемый доступ кислорода к роговице. Однако, по мнению авторов, это как раз не означает, что ученые и производители должны сосредоточить все свои усилия в одном направлении, руководствуясь лозунгами «Кислород любой ценой» и «Кислород превыше всего». Хотя нормальная физиология роговицы – чрезвычайно важный аспект контактной коррекции, это только один из пяти критериев успешного ношения, и производителям необходимо соблюдать баланс между ними. При отсутствии очевидных клинических преимуществ, связанных со всевозрастающими значениями Dk/t, необходимо принять в расчет и другие соображения – например, комфорт и качество зрения. Итак, из статьи Ф.Моргана и Н.Бреннана следует, что компаниям-производителям пора прекратить ставшую бессмысленной «гонку вооружений» в области кислородопроницаемости и обратить свой взор к другим, не менее насущным проблемам.

Итак, даже создатель силиконгидрогеля проф. Б.Холден признает, что избавление от гипоксии не означает автоматического избавления от бактериального кератита, воспаления или механического воздействия линзы на глаз. Он полагает, что необходимо придать поверхности мягкой контактной линзы антибактериальные свойства, улучшить дизайн и биосовместимость линз. Увлажняющие капли, растворы, интегрированные в материал линзы гидрофильные компоненты – все возможности улучшения комфорта должны быть использованы.
По прогнозу проф. Б.Холдена, в следующем десятилетии мы станем свидетелями очередного прорыва. Принципиальные оптические преимущества контактных линз в конце концов приведут к тому, что именно это средство коррекции станет непревзойденным эталоном комфорта и качественного зрения.

При подготовке статьи использованы материалы журналов Review of Optometry и Contact Lens Spectrum.
Источник: журнал "Глаз",
№3-2007

 

Понравилось? Поделитесь с друзьями!

Пока нет коментариев,
Ваш отзыв может быть первым и самым важным!
Напишите свой комментарий или отзыв.
24 + ? = 26
0
0
0